明成化十年（1474），崇简王就蕃汝宁，在此设驿站，名驻马店，京汉铁路通车后形成集镇。市境原为确山县地，1949年设驻马店市，1952年撤市改镇，1953年复市，1958年再度撤市改镇，为确山县辖镇。1980年再复置驻马店市。2000年撤市设区，更名为驻马店市驿城区。
截至2012年11月，驿城区辖11个街道、3个镇、6个乡：人民街道、东风街道、西园街道、新华街道、南海街道、老街街道、橡林街道、雪松街道、顺河街道、刘阁街道、香山街道、水屯镇、蚁蜂镇、沙河店镇、老河乡、板桥镇、诸市镇、胡庙乡、古城乡、关王庙乡、朱古洞乡和金河、金桥、金山，开源, 四个正式行政区划办事处。区人民政府驻解放大道。
